Кореляція між експресією імуногістохімічних маркерів та морфологічними критеріями у нейроендокринних новоутвореннях легень
Анотація
нейроендокринні новоутворення легень включають досить гетерогенні та рідкісні пухлини, для яких зазвичай характерні неспецифічні, «стерті» клінічні прояви, що ускладнює встановлення правильного діагнозу або спричиняє суттєву його затримку. Коректна діагностика та класифікація нейроендокринних новоутворень легень потребують вдосконалення. Гістологічне дослідження має бути доповнене імуногістохімічними тестами з метою верифікації нейроендокринного компоненту, оцінки проліферативного індексу клітин пухлини, та підтвердження її бронхо-легеневого походження. Імуногістохімічне дослідження є особливо важливим у випадку малих або краш-біопсій, які складають понад 50% усіх зразків при нейроендокринних новоутвореннях легень. Сучасна класифікація нейроендокринних новоутворень легень та визначення ступеня їх диференціювання здійснюються за морфологічними критеріями. Експресія імуногістохімічних маркерів є досить варіабельною у різних гістологічних підтипах бронхо-легеневих нейроендокринних новоутворень, часто дані є описовими, їх кореляція з морфологічними ознаками вивчена недостатньо. Метою даного дослідження було визначення статистично значущої кореляції між експресією різних імуногістохімічних маркерів та некрозом, проліферативним індексом (рівень Ki-67) і ступенем диференціювання бронхо-легеневих нейроендокринних новоутворень. В дослідженні використані гістологічні блоки нейроендокринних новоутворень легень 113 пацієнтів — матеріал 36 резекцій і 77 біопсій (54,5% біопсій виявилися малими або роздробленими). Вибірка складалася з 91 пацієнта чоловічої статі та 22 жіночої; вік хворих від 19 до 77 років, у середньому 59,2 року ДІ 95% (56,9–61,4). Гістологічне дослідження (включаючи визначення нейроендокринної морфології, некрозу, ступеня диференціювання пухлини) проведене в усіх випадках. Також проведене імуногістохімічне дослідження до призначення хворим хіміотерапії (з використанням маркерів Chr A, Syn, CD56, TTF-1, CK7 та Ki-67). Всі морфологічні та імуногістохімічні дані оцінювалися двома незалежними патологами без доступу до клінічних даних пацієнта. Всі спостереження класифіковані за WHO Thoracic Tumors Classification (2021 р.). Вибірка була цензурованою. У досліджені використані методи непараметричної статистики (рангова кореляція Спірмена). Виявлений сильний кореляційний зв’язок (p<0.05) між експресією Chr A та імуногістохімічних маркерів первинних пухлин легень (TTF-1 і CK7), які переважно відзначають у високо та помірно диференційованих нейроендокринних новоутвореннях. Також виявлена позитивна кореляція між експресією маркерів TTF-1 і CK7 (p<0.01). Визначений сильний негативний кореляційний зв’язок (p<0.05) між реакцією на Chr A та наявністю і вираженістю вогнищ некрозу; між експресією Chr A і проліферацією пухлинних клітин (рівень Ki-67) (p<0.01); а також між Chr A та ступенем диференціювання пухлини (p<0.01). Кореляційний зв’язок між експресією імуногістохімічних маркерів, некрозом, рівнем Ki-67 та ступенем диференціювання пухлини виявився статистично достовірним лише для Chr A. Решта перевірених комбінацій показників, для інших маркерів не були статистично значущими. Визначено, що зниження або втрата експресії Chr A є надійним свідченням пухлинної прогресії. Експресія Chr A може бути використана як додатковий інструмент для розподілу нейроендокринних новоутворень легень за ступенем злоякісності.
Посилання
Basuroy R., Bouvier C., & Srirajaskanthan R. (2018). Delays and routes to diagnosis of neuroendocrine tumours. BMC Cancer, 18(1): 1122. https://doi.org/10.1186/s12885-018-5057-3
Bellizzi A.M. (2020). Immunohistochemistry in the diagnosis and classification of neuroendocrine neoplasms: what can brown do for you? Human Pathology, 96: 8–33. https://doi.org/10.1016/j.humpath.2019.12.02
Borczuk A.C. (2020). Pulmonary neuroendocrine tumors. Surgical Pathology Clinics, 13(1): 35–55. https://doi.org/10.1016/j/path.2019.10.002
Broder M.S., Cai B., Chang E., & Neary M.P. (2018). Incidence and prevalence of neuroendocrine tumors of the lung: analysis of a US commercial insurance claim database. BMC Pulmonary Medicine, 18(1): 135. https://doi.org/10.1186/s12890-018-0678-5
Cadioli A., Rossi G., & Colby T.V. (2014). Lung cancer histologic and immunohistochemical heterogeneity in the era of molecular therapies: analysis of 172 consecutive surgically resected, entirely sampled pulmonary carcinomas. The American Journal of Surgical Pathology, 38(4): 502–509. https://doi.org/10.1097/PAS.0000000000000154
Cai Y.C., Banner B., & Odze R.D. (2001). Cytokeratin 7 and 20 and thyroid transcription factor 1 can help distinguish pulmonary from gastrointestinal carcinoid and pancreatic endocrine tumors. Human Pathology, 32(10): 1087–1093. https://doi.org/10.1053/hupa.2001.28245
Di Giacinto P., Rota F., Rizza L., Campana D., Isidori A., Lania A., … Baldelli R. (2018). Chromogranin A: from laboratory to clinical aspects of patients with neuroendocrine tumors. International Journal of Endocrinology, 2018:8126087. https://doi.org/10.1155/2018/8126087
Garg R., Bal A., & Singh H. (2019). Proliferation marker (Ki67) in sub-categorization of neuroendocrine tumors of the lung. Turk. Patholoji Derg, 35(1): 15–20. https://doi.org/10.5146/tjpath.2018.01436
Gkolfinopoulos S., Tsapakidis K., & Kountourakis P. (2017). Chromogranin A as a valid marker in oncology: Clinical application or false hopes? World Journal of Methodology, 7(1): 9–15. https://doi.org/10.5662/wjm.v7.i1.9
Gur’yanov V.G., Lyakh Yu.E., & Parіi V.D. (2018). Posіbnik z bіostatistiki. Analіz rezul’tatіv medichnikh doslіdzhen’ u paketі EZR (R-STATISTICS) / Navchal’nii posіbnik. [in Ukr.]. Handbook on biostatistics. Analysis of the results of medical research in the EZR package (R-STATISTICS). Kyiv: Vіstka, 206 р.
Hendifar A.E., Marchevsky A.M., Tuli R. (2017). Neuroendocrine tumors of the lung: current challenges and advances in the diagnosis and management of well-differentiated disease. Journal of Thoracic Oncology, 12(3): 425–436. https://doi.org/10/1016/j.jtho.2016.11.2222
Hofland J., Kaltsas G., de Herder W.W. (2019). Advances in the diagnosis and management of well-differentiated neuroendocrine neoplasms. Endocrine Reviews, 41(2): 371–403. https://doi.org/10.1210/endrev/bnz004
Hung Y.P. Neuroendocrine tumors of the lung: updates and diagnostic pitfalls. (2019). Surgical Pathology Clinics, 12 (4): 1055–1071.https://doi.org/10.1016/j.path.2019.08.012
Inzani F., Petrone G., & Rindi G. (2017). Cyto-histology in NET: what is necessary today and what is future? Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders, 18(4): 381–391. https://doi.org/10.1007/s11154-017-9428-x
Jackson A.C., Rosenthal A., Cattoni M., Bograd A.J., Farivar A.S., Aye R.W., … Louie B.E. (2020). A staging system for neuroendocrine tumors of the lung needs to incorporate histological grade. The Annals of Thoracic Surgery, 109(4): 1009–1018. https://doi.org/10.1016/j.athoracsur.2019.09.053
Kriegsmann K., Zgorzelski C., Muley T., Christopoulos P., Thomas M., Winter H., … Kriegsmann M. (2021). Role of synaptophysin, chromogranin and CD56 in adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the lung lacking morphological features of neuroendocrine differentiation: a retrospective large-scale study on 1170 tissue samples. BMC Cancer, 21(1): 486. https://doi.org/10.1186/s12885-021-08140-9
Kyriakopoulos G., Mavroeidi V., & Alexandraki K.I. (2018). Histopathological, immunohistochemical, genetic and molecular markers of neuroendocrine neoplasms. Annals of Translational Medicine, 6(12): 252. https://doi.org/10.21037/atm.2018.06.27
La Rosa S., Uccella S. (2021). Classification of neuroendocrine neoplasms: lights and shadows. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders, 22(3): 527–538. https://doi.org/10.1007/s11154-020-09612-2
Marchevsky A.M., Hendifar A., Walts A.E. (2018). The use of Ki-67 labeling index to grade pulmonary well-differentiated neuroendocrine neoplasms: current best evidence. Modern Pathology, 31(10): 1523–1531. https://doi.org/10.1038/s41379-018-0076-9
Melosky B. (2017). Low grade neuroendocrine tumors of the lung. Frontiers in Oncology, 7: 119. https://doi.org/10.3389/fonc.2017.00119
Naheed S., Holden C., & Pelosi G. (2019). The utility of Ki-67 as a prognostic biomarker in pulmonary neuroendocrine tumors: protocol for a systematic review and meta-analysis. BMJ Open, 9(8): e031531. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2019-031531
Oronsky B., Ma P.C., Morgensztern D., & Carter C.A. (2017). Nothing but NET: a review of neuroendocrine tumors and carcinomas. Neoplasia, 19(12): 991–1002. https://doi.org/10.1016/j.neo.2017.09.002
Pelosi G., Scarpa A., & Sonzogni A. (2016). The impact of immunohistochemistry on the classification of lung tumors. Expert Review of Respiratory Medicine, 2016; 10 (10): 1105–1121. https://doi.org/10.1080/17476348.2017.1235975
Pelosi G., Sonzogni A., Harari S., Albini A., Bresaola E., Marchio C., … Papotti M. (2017). Classification of pulmonary neuroendocrine tumors: new insights. Translational Lung Cancer Research, 6 (5): 513–529. https://doi.org/10.21037/tlcr.2017.09.04
Pericleous M., Karpathakis A., Toumpanakis C., Lumgair H., Reiner J., Marelli L., … Caplin M.E. (2018). Well-differentiated bronchial neuroendocrine tumors: Clinical management and outcomes in 105 patients. The Clinical Respiratory Journal, 12(3): 904–914. https://doi.org/10.1111/crj.12603
Rindi G., Inzani F. (2020). Neuroendocrine neoplasms update: toward universal nomenclature. Endocrine-related Cancer, 27(6): R211–R218. https://doi.org/10.1530/ERC-20-0036
Sadrzadeh H., & Kline G. (Eds.) (2017). Endocrine biomarkers: clinical aspects and laboratory determinations. Elsevier. https://doi.org/10.1016/C2014-0-03865-8
Singh S., Granberg D., Wolin E., Warner R., Sissons M., Kolarova T., … Leyden J. (2017). Patient-reported burden of a neuroendocrine tumor (NET) diagnosis: results from the First Global Survey of Patients with METs. Journal of Global Oncology. Oncol., 3 (1): 43–53. https://doi.org/10.1200/JGO.2015.002980
Sugimoto A., Umemura S., Miyoshi T., Nakai T., Kuroe T., Nosaki K., … Ishii G. (2021). High proportion of tumor necrosis predicts poor survival in surgically resected high-grade neuroendocrine carcinoma of the lung. Lung Cancer, 157: 1–8. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2021.05.018
Thoracic Tumors. WHO Classification of Tumors (2021). 5th ed. P.127–192. ISBN-13: 978-9283245063.
Umakanthan S., Chalapathi Rao A.V., Mohammed W. (2021). Role of immunohistochemistry markers in neoplastic lung lesions. Journal of Cancer Research and Therapeutics, 17(6): 1382–1388. https://doi.org/10.4103/jcrt.JCRT_187_19
Wang H., Sun L., Bao H., Wang A., Zhang P., Wu X., … Lu M. (2019). Genomic dissection of gastrointestinal and lung neuroendocrine neoplasm. Clin. J. Cancer Res., 31(6): 918–929. https://doi.org/10.21147/j.jssn.1000-6904.2019.06.08
Yatabe Y., Dacic S., Borczuk A.C., Warth A., Russell P.A., Lantuejoul S., … Moreira A.L. (2019). Best practices recommendations for diagnostic immunohistochemistry in lung cancer. Journal of Thoracic Oncology, 14(3): 377–407. https://doi.org/10.1016/j.tho.2018.12.005
